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008年严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南,脓

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008年严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南,脓

原标题:脓毒性休克期急性肾损伤与肾皮质灌注减少有关

2004年,全球11个专业组织的专家代表对感染与脓毒症的诊断及治疗发表了第一个被国际广泛接受的指南。指南代表了拯救脓毒症运动的第二阶段,即进一步改善患者预后及对脓毒症进行再认识。这些专家分别在2006年与2007年应用新的循证医学系统方法对证据质量及推荐等级进行再次评价,对指南内容进行了更新。连云港市中医院神经内科肖辉

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这些建议旨在为临床医生提供治疗严重脓毒症或脓毒性休克的指南,但不能取代医生面对患者病情独特变化而做出的临床决定。指南中大部分建议适用于ICU及非ICU中的严重脓毒症患者。专家们相信,对非ICU科室及紧急情况下医师如何救治严重脓毒症患者的培训有助于改善患者预后。当然,不同国家或救治机构资源的有限性可能会限制内科医生对某些指南建议的实施。

贾化平 编译,解放军306医院,超声医学科

本报特邀首都医科大学附属北京朝阳医院急诊科李春盛教授主持,摘译了新版指南的重要内容。现刊出第一部分,第二部分(严重脓毒症支持治疗)将近期刊登于疾病周刊,敬请关注。

品牌质量管理办公室 左天宇 编辑

第一部分 严重脓毒症的治疗

肾功能损害在脓毒性休克期很常见,急性肾损伤(AKI)的发生率为55%~73%。肾功能损害与死亡率独立相关。肾灌注改变,尤其是微血管水平的改变,对急性肾损伤(AKI)的发生起着至关重要的作用。然而,脓毒性休克床边肾灌注状况的研究不多,在没有肾微循环监测的情况下,重症监护病房(ICU)用大血管参数(即平均动脉压和系统性氧输送)指导进行血流动力学复苏。尽管根据脓毒症生存运动指南优化了大血管血流动力学参数,隐匿性肾低灌注可能在肾功能不全发病早期即持续存在。另一方面,有研究报道,在首次血液动力学复苏后,并发AKI的脓毒性休克患者肾血流量(RBF)可正常甚至增加。由于肾功能损害也可能发生在肾总血流量保持正常的情况下,肾内血流分布的研究成为了解脓毒性休克时肾脏病理生理的重要步骤。因此,无论是由于血流动力学优化不足还是由于脓毒症所致的特定微血管损伤(内皮功能障碍、白细胞粘附增加、流变异常、糖皮质改变和功能分流)引起了肾微血流的改变,都迫切需要一种在日常工作中测量肾灌注的工具。法国学者Harrois等采用超声造影检测了脓毒性休克患者病程前3天肾皮质的血流灌注,目的是比较脓毒性休克患者与无脓毒症的ICU患者的肾皮质灌注情况,评估伴或不伴有AKI的脓毒性休克患者肾皮质的灌注情况,检验肾皮质灌注与血流动力学指标的相关性。文章于2018年6月发表在Critical Care杂志。

严重脓毒症和脓毒性休克(严重脓毒症伴经液体复苏仍难以逆转的低血压)每年影响成千上万患者,其中1/4甚至更多患者死亡,且病死率不断升高。严重脓毒症发病第一时间治疗的及时程度及具体措施极可能影响患者预后。

一、 研究方法研究对象的纳入标准为脓毒性休克,定义为出现系统性感染反应综合征的两个以上指标:心率升高(>90/min)、呼吸急促>20/min、高体温/低体温(>38.3℃/<36℃)、白细胞增多或减少(>12,000/mm3或<4000/mm3)、经证实的感染、使用血管升压药物(去甲肾上腺素或肾上腺素)最低速率为0.1μg·kg−1·min−1。排除标准为妊娠年龄<18岁、泌尿系脓毒症、左室射血分数<30%(经胸超声心动图测量)、肺动脉收缩压>90 mmHg(经胸超声心动图测量)、近期缺血性心脏病(<7 d)和慢性血液透析。对照组(CL)为10例脑损伤患者(脑外伤、脑卒中),无脓毒性休克,预计在ICU住院时间>72h。

A 早期复苏

超声造影检测肾灌注,检测时间分别为入院0天(ICU住院后24 h内),第1天和第3天,在患者血流动力学稳定期检测(即MAP≥65 mmHg,持续注入去甲肾上腺素>2 h)。入院时报告人口统计数据和简化的急性生理评分(SAPS)Ⅱ。序贯性器官功能衰竭评分(SOFA)评分、心率和MAP也要报告。采用Aplio 500型超声诊断仪测量心脏指数。血清乳酸、血气、去甲肾上腺素输注率、血肌酐、尿素、24 h尿、8 h尿(每次超僧造影前4h及后4h)在第0天、第1天和第3天都需报告。AKI的严重程度用肾脏疾病改善全球预后(KDIGO)的标准评估,多普勒超声测量叶间动脉的阻力指数(RI)。

1. 脓毒症所致休克的定义为组织低灌注,表现为经过最初的液体复苏后持续低血压或血乳酸浓度≥4 mmol/L。此时应按照本指南进行早期复苏,并应在确定存在组织低灌注第一时间、而不是延迟到患者入住ICU后实施。

对比增强超声测量本研究使用超声造影剂声诺维,重建后用等量的生理盐水稀释,用专用的Vueject注射泵通过中心静脉导管注入,速率为1ml.min−1。用腹部凸探头(6~11 MHz)显示左肾长轴图像,同步获取超声造影模式图像,采用相同的参数,以便比较造影强度。连续输注超声造影剂2 min(稳态)后,连续进行三次破坏/补充序列,破坏期使用高机械指数超声(机械指数MI=1),即刻破坏超声切面上的造影剂,补充相对应于微泡破坏后肾超声切面的进行性增强。

在早期复苏最初6小时内的复苏目标包括:① 中心静脉压8~12 mmHg;② 平均动脉压≥65 mmHg;③ 尿量≥0.5 ml/;④ 中心静脉氧饱和度≥70%,混合静脉氧饱和度≥65%。

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本指南所依据的新GRADE分级系统将推荐等级分为1(强力推荐:做或不做)、2(弱度推荐:可能做或可能不做)两级,将证据分为A[高质量随机对照研究或荟萃分析研究]、B(中等质量RCT或高质量观察性及队列研究)、C(完成良好、设对照的观察性及队列研究)和D(病例总结或专家意见,低质量研究)。――编者注

超声造影序列分析每例患者分别于第0、1、3天进行超声造影分析,超声序列采用DICOM格式,肾灌注用vuebox v4.3软件进行分析,感兴趣区(ROI)为肾实质的皮质区,自动应用运动补偿。将ROI上的DICOM数据转换为回声功率数据,其与超声造影剂在实质中的浓度成正比,生成ROI的时间强度曲线,并根据该曲线计算出三个分析参数。MTT(平均渡越时间,秒)是造影剂破坏达到最大强度信号的50%所需的时间,RBV(肾血容量,A.U.)是完全补充灌注后ROI的最大强度,PI(灌注指数)通过MTT除以RBV计算求得。每次的测值取三个破坏/补充序列的平均值。

2. 严重脓毒症或脓毒性休克在最初6小时复苏过程中,尽管CVP已达到目标,但对应的SCVO2与SvO2未达到70%或65%时,可输入浓缩红细胞达到红细胞压积≥30%,同时/或者输入多巴酚丁胺[最大剂量为20 μg/]来达到目标。

统计学分析对脓毒性休克组CEUS参数(MTT,PI)随时间的变化进行单因素方差分析,并对脓毒性休克组和对照组、以及脓毒性休克伴有严重AKI(AKI 2期及3期)及不伴有AKI(AKI 0期及1期)的患者、脓毒性休克ICU幸存者与非幸存者的数据进行分析。

B 诊断

在第0天绘制了各个参数的受试者工作曲线,计算了曲线下面积,根据严重AKI(KDIGO分级2期或3期)的发生情况,评估这些变量是否可以用来区分患者。P值<0.05为差异有统计学意义。采用软件PRISM(GrofPad软件)和R3.1.1进行统计分析。

1.如果在得到培养结果之后再使用抗生素不会给患者带来有临床意义的延误,我们推荐在开始抗生素治疗之前先获取适宜的培养标本。为更有效地培养得到病原微生物,推荐对患者至少采集两处血液标本,即经皮穿刺及经留置超过48小时的血管内置管处的血液标本。

二、 结果感染性休克与对照组的比较脓毒性休克患者的MTT和PI值高于对照组(图1a),脓毒性休克组的MTT值为2.8~19 s(第0天中位数为5.1 s),无脓毒性休克患者的MTT值为2.2~3.7 s(第0天中位数为2.9)。感染性休克患者的PI值范围为3~736 A.U.,对照组为67~440 A.U.,感染性休克患者的PI值大于对照组(图1b)。脓毒性休克组RBV值在19~2084年之间,第0天中位数为356;对照组RBV值在215到947之间,第0天中位数为423(图1c)。

在未及时应用抗生素不会给患者带来有临床意义的延误的前提下,应尽可能在使用抗生素之前留取其他培养标本,包括尿液、脑脊液、伤口、呼吸道分泌物或可能为感染源的其他体液。

脓毒性休克组MTT明显高于对照组,PI显著低于对照组(图1a,1b),两组间RBV无显着性差异(图1c)。随着时间的推移,感染性休克组PI明显增高(图1),术后第3天PI高于第0天(74 vs 160),MTT无明显增高。

2.推荐为患者进行快速及时的影像学检查以早期确定潜在的感染病灶。一旦明确了感染病灶的存在,就应立即取得其标本。但有些患者由于病情不稳定而不能接受有创操作或无法被转运至ICU,此时床旁超声是最有效的方法。

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C 抗生素治疗

脓毒性休克患者伴及不无AKI的比较根据患者在发病72 h内最严重的肾功能损害状态分为严重AKI和无AKI两组,比较脓毒性休克合并严重AKI (KDIGO分期2或3)和无AKI(无AKI或KDIGO 1期)患者的CEUS测量结果(图2)。随着时间的推移,重度AKI患者的MTT显著高于无AKI的患者,两组间PI和RBV值没有显著差异。

1.推荐在确认脓毒性休克或严重脓毒症尚未出现脓毒性休克时,在1小时内尽早静脉使用抗生素治疗。

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在应用抗生素之前留取合适的标本,但不能为留取标本而延误抗生素的使用。

MTT、PI和RBV在脓毒性休克ICU幸存者与非幸存者两组间没有显著差异。第0天的MTT对严重AKI的预测价值最高(图3)。

2a. 推荐最初的经验性抗感染治疗包括对抗所有可疑为病原微生物的一种或多种药物,并且渗透到导致脓毒症的感染病灶中的药物浓度足够高。

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2b. 推荐每天评价抗生素治疗方案,以达到理想的临床治疗效果,防止细菌耐药产生,减少毒性及降低费用。

用线性多元回归模型探讨了微血流动力学数据(RI、肾小球滤过率)、宏观血流动力学数据(MAP、心脏指数)、代谢数据(乳酸)和肾皮质灌注参数(MTT,PI)之间的关系,多普勒RI和肾小球滤过率与MTT独立相关,多普勒RI和心脏指数与PI独立相关。

2c. 对已知或怀疑为假单胞菌属感染引起的严重脓毒症患者,建议采取联合治疗。

三、 讨论本研究的第一项发现是尽管大循环血流动力学令人满意,脓毒性休克患者的皮质肾灌注变化大,表现为高、中或低灌注。脓毒性休克发展为严重AKI者(KDIGO 2期或3期),肾皮质的灌注明显降低。最后,在脓毒性休克患者发病的前72 h,肾皮质灌注逐渐增高。

2d. 建议对中性粒细胞减少症患者进行经验性的联合治疗。

在本研究中,我们首次用CEUS量化了皮质肾灌注,报告了脓毒性休克患者的肾皮质灌注量比未发生休克的ICU患者降低,在前24 h降低最多,在接下来的3天内逐渐增高。肾灌注不足可导致肾功能下降,甚至有报道称,即使液体复苏完全纠正低灌流,也会导致早期肾损伤。对脓毒性休克患者进行的磁共振成像(MRI)研究和心脏手术合并血管麻痹性休克患者的肾静脉热稀释研究也显示平均肾血流量下降。与前相反,最近在脓毒性休克动物模型上进行的实验研究表明,伴GFR下降者肾血流量依然保持正常甚至增加。肾皮质和肾髓质内部血流分布不均,随之导致肾髓质氧分压下降,这可以解释尽管血流量保持正常,仍能引起肾功能损害。本研究结果与这些有分歧的研究一致,尽管MAP处于感染性休克的推荐目标水平(>65 mmHg),且心脏输出量也与无感染性休克的ICU患者相当,肾皮质灌注状态可表现为几乎无灌注或高灌注(甚至高于对照组中的肾皮质灌注)。因此,无法根据宏观血流动力学数据预测肾皮质灌注水平。脓毒性休克伴AKI的患者乳酸水平高于无AKI或轻度AKI的患者,表明有严重代谢紊乱的脓毒性休克患者可能会出现肾微循环损害。因为脓毒性休克患者肾灌注模式不一,CEUS可能是早期发现严重肾低灌注患者的一个有意义的工具。这种潜在的非侵入性研究工具的引入将有助于监测预防或治疗早期肾功能不全的干预措施的效果。这显然需要在临床实践中加以研究。

2e. 对于严重脓毒症患者在应用经验性治疗时,建议联合治疗不超过3~5天。一旦找到病原,应选择最恰当的单一治疗。

肾脏CEUS参数在存活者和非幸存者之间的差异无统计学意义,可能是由于本研究患者较少。

3. 推荐疗程一般为7~10天,但对于临床治疗反应慢、感染病灶没有完全清除或免疫缺陷(包括中性粒细胞减少症)患者,应适当延长疗程。

CEUS测定肾皮质灌注减少(MTT增加)与脓毒性休克患者发生严重急性肾损伤有关,先前有研究报道肾动脉阻力指数(RI)升高。此外,MTT和RI之间以及PI和RI之间显著而独立的相关性表明,RI的变化与皮质肾灌注的变化有关,这与以前的多普勒研究一致,多普勒超声检测显示危重患者肾微循环障碍。然而,在本研究中,在第0天,MTT是比RI能更好地预测严重AKI (KDIGO分期2或3),用CEUS(MTT)评价肾皮质灌注可能比多普勒超声更准确。

4.如果患者现有的临床症状被确定由非感染性因素引起,推荐迅速停止抗生素治疗,以降低耐药细菌引起感染和药物相关副作用的风险。

目前用CEUS或MRI测量肾灌注的研究还不能探明肾灌注与肾功能之间的关系。本研究首次报道了脓毒性休克患者肾皮质灌注与严重AKI的关系。MTT(MTT增加)的变化越大,患严重AKI的风险就越高。在本研究队列,肾皮质灌注下降可能有利于发生严重的AKI。相反地,进展或已出现的AKI也可能导致肾内微循环障碍,从而进一步引起MTT变化。有趣的是,最近的一个综述报告,在历时8年多的脓毒性AKI实验研究中(1059只动物),17%的动物报告了有急性肾小管坏死,仅出现于肾血流减少的情况下,而肾血流保持正常者没有出现急性肾小管坏死。虽然在实验性脓毒性休克中肾血流量正常或减少时都发生了肾功能改变,但这两种情况似乎对肾整体的影响不同。

D 感染源控制

在研究CEUS肾灌注时有几个参数可用。MTT涉及到肾脏造影剂破坏后到再增强的时间。动态灌注试验(近红外光谱前臂阻断试验)的变化与感染性休克时微血管功能障碍有关。本研究报告了MTT和GFR及肾动脉RI的相关性。灌注指数(RBV/MTT)包括RBV,测量CEUS信号强度的最大值,比再灌注时间更易变化。事实上,RBV取决于(1)循环微泡的数量,(2)超声探头与肾脏之间的距离,(3)肾皮质灌注。这些多重因素可能解释了为什么RBV未能提供有关肾灌注的相关信息。PI提供的肾内血流动力学信息比MTT少,这可以解释为什么MTT和PI虽然都被认为是肾灌注参数,但两者存在差异,MTT可能是评价肾内血流动力学更为准确的参数。

1a. 对一些需紧急处理的特定感染如坏死性筋膜炎、弥漫性腹膜炎、胆管炎、肠梗死等要尽快寻找病因并确定或排除诊断,在症状出现6小时以内完成。

本研究中有几个不足。在无AKI的对照组患者中,肾脏CEUS参数存在异质性。据报道,肾脏CEUS在健康志愿者中重复性好。ICU患者有多种因素会引起肾脏造影参数的异质性,如身体质量、呼吸运动、组织厚度等,这种异质性在以往的ICU患者研究中有报道,然而,尽管存在这种异质性,肾皮质灌注的变化还是很容易被发现的;其他原因包括纳入研究的患者处于AKI不同期,这可能对应于脓毒性休克过程中不同阶段的微循环改变。第二个不足是只测量皮质灌注,而髓质灌注是相关的和互补的,需要进一步研究脓毒性休克期间的髓质灌注。在未来的方案中,可以通过注射更大剂量的对比剂来实现,因为肾髓质的增强程度不如皮质。肾血流量的测量可能与区分肾整体灌注减少和肾内血液分布的改变。然而,肾静脉热稀释法很难维持3天,有伴发肾静脉血栓的风险。本研究是一项对合并脓毒性休克的外科病人的单中心研究,因此需要进一步研究以扩展到ICU的其他患者。这项研究是在感染性休克的新定义发表之前开始的,这是我们采用先前定义的原因。20例患者中有14例符合脓毒性休克的新定义,合并AKI的脓毒性休克患者比无AKI的患者年龄大,基础肾功能差,因此不能排除由于年龄较大或基础肾功能下降而出现CEUS改变。需要进一步的研究,以获取数据观察由年龄,基础肾功能和脓毒症等引起的CEUS的变化。本研究样本很小,随后需要在更大的人群中进行验证。有更多患者的队列研究可以将患者分为四类(无AKI,AKI 1期,AKI 2期,AKI 3期),以观察AKI程度加重是否与肾脏灌注紊乱增加有关。

1b. 应对所有严重脓毒症患者进行评估,确定是否有可控制的感染源存在。控制手段包括引流脓肿或局部感染灶、感染后坏死组织清创、摘除可引起感染的医疗器具、或对仍存在微生物感染的源头控制。(参照附录A对于可控制感染源的举例)

四、 结论总而言之,脓毒性休克时大血管血流动力学参数保持正常,但肾皮质灌注可以降低、正常甚至增加。本研究发现脓毒性休克患者肾皮质平均灌注量较无脓毒性休克者降低,肾皮质灌注量降低与严重AKI的发生有关。使用肾CEUS指导肾灌注复苏还有待进一步研究。

2. 建议对确定为胰腺周围坏死并可能成为潜在感染灶者,最好待明确划分有活力组织和坏死组织之后,再进行干预。

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3. 在需要进行病原学治疗时,推荐采用对生理损伤最小的有效干预措施,例如对脓肿进行经皮引流而不是外科引流。

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4. 在建立其他血管通路后,应立即去除那些可能成为严重脓毒症或脓毒性休克感染灶的血管内器具。

E 液体疗法

1.推荐用天然/人工胶体或晶体液进行液体复苏。目前没有证据支持某种液体优于其他液体。

实验表明使用白蛋白是安全的,并与晶体液等效。使用胶体液可明显降低死亡率。既往一些关于ICU患者的小规模研究的荟萃分析表明,晶体和胶体复苏效果没有差异。要达到同样的治疗目标,晶体液量明显多于胶体液量。晶体液更便宜。

2.推荐液体复苏的初始治疗目标是使CVP至少达到8 mmHg(机械通气患者需达到12 mmHg),之后通常还需要进一步的液体治疗。

3a. 推荐采用液体冲击疗法,持续补液直到血流动力学(例如动脉压、心率、尿量)得到改善。

3b. 对疑有血容量不足的患者进行液体冲击时,在开始30分钟内至少要用1000 ml晶体液或300~500 ml胶体液。对脓毒症导致器官灌注不足的患者,须给予更快速度更大剂量的液体治疗(参考最初的复苏指南)。

3c. 在只有心脏充盈压(CVP或肺动脉楔压)增加而没有血流动力学改善时,应降低补液速度。

F 血管加压类药物

  1. 推荐将MAP保持在≥65 mmHg。

在低血容量没有得到纠正时,就应使用血管加压类药物以保证低血压时的血流灌注。使用去甲肾上腺素时应逐渐加量直到MAP达到65 mmHg,才能维持组织灌注。另外,在制定MAP治疗目标时应考虑到患者以前存在的并发症。

2. 推荐将去甲肾上腺素或多巴胺作为纠正脓毒性休克低血压时首选的血管加压药物(在建立中心静脉通路后应尽快给药)。

3a. 不建议将肾上腺素、去氧肾上腺素或抗利尿激素作为脓毒性休克的首选血管加压药物。0.03 U/min的抗利尿激素联合去甲肾上腺素与单独使用去甲肾上腺素等同。

3b. 如果去甲肾上腺素或多巴胺效果不明显,建议将肾上腺素作为首选药物。

  1. 推荐不使用低剂量多巴胺作为肾脏保护药物。

一项大的随机临床试验和荟萃分析表明,在比较低剂量多巴胺和安慰剂的作用时未发现明显差异。因此,目前尚无证据支持低剂量多巴胺可保护肾功能。

  1. 推荐在条件允许情况下,尽快为需要血管升压药物的患者建立动脉通路。

在休克时,动脉导管测血压更准确,数据可重复分析,连续的监测数据有助于人们根据血压情况制定下一步治疗方案。

G 正性肌力药物

1. 在出现心脏充盈压升高、心输出量降低提示心肌功能障碍时,应静脉滴注多巴酚丁胺。

  1. 反对使用增加心指数达超常水平的疗法。

当患者左心室充盈压及MAP足够高(或临床评估液体复苏疗法已充分),而同时测量到或怀疑低心输出量时,多巴酚丁胺是首选的心肌收缩药物。

如果没有监测心输出量,推荐联合使用一种心肌收缩药/血管加压药如去甲肾上腺素或多巴胺。

在能够监测心输出量及血压时,可单独使用一种血管加压药如去甲肾上腺素,以达到目标MAP和心输出量。

两项有关伴脓毒症的ICU重症患者的大型前瞻性临床研究未显示使用多巴酚丁胺将患者氧输送提高到超常水平有益。

H 糖皮质激素

1. 对于成人脓毒性休克患者,建议静脉氢化可的松仅用于血压对于液体复苏和血管加压药治疗不敏感的患者。

法国一项关于对血管加压药无反应的脓毒性休克患者的多中心、随机对照研究显示,肾上腺机能相对不全(定义为给ACTH后皮质醇升高≤9 μg/dl)患者的休克逆转率显著升高,死亡率显著降低。而一项欧洲多中心试验则未显示激素治疗可降低脓毒性休克患者的死亡率。这可能是由于法国试验纳入的仅为对加压药治疗无反应的患者,而CORTICUS试验未考虑这一因素。

由于缺乏明确证据表明激素降低患者死亡率,且具有显而易见的副作用,因此专家同意降低其推荐级。在对液体复苏和血管加压药治疗不敏感的脓毒症患者中是否应用激素,专家们存在较大争议,而对液体复苏和血管加压药治疗敏感的患者则倾向于不用。

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