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中原声音,综合征综述

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中原声音,综合征综述

原标题:一文读懂 | TINU 综合征综述

原标题:急性小管间质性肾炎患者的病因和肾脏结局 | 中国声音

40 余年前,Dobrin 等首次报道肾小管间质性肾炎和葡萄膜炎(TINU)综合征。TINU 综合征是一种多系统受累的自身免疫性疾病,可能发生在各种环境触发因素下,包括:药物和微生物致病因素。存在 HLA 抗原相关的发生 TINU 综合征的遗传倾向性的证据。所产生的炎症主要影响眼睛的葡萄膜和肾小管,但也可能影响其它器官。

急性间质性肾炎(ATIN)是急性肾损伤(AKI)的一个重要病因。组织学上以肾间质炎症和水肿以及小管炎为特征。ATIN 占所有肾活检病例的 1%~3%,占 AKI 肾活检病例的 10%~27%。

TINU 综合征并不常见,自发现以来仅仅只有 200 余例病例报道,且多在眼科文献中。而且到目前为止关于 TINU 综合征最全面的综述还是 15 年前 Mandeville 等人报道的。因此来自美国马萨诸塞州大学医学院医学系的 David M. Clive 教授和病理学系的 Vijay K. Vanguri 教授联合撰写综述发表于近期的 AJKD 杂志上,旨在为临床医生提供有关 TINU 综合征更新的知识。

近年来 ATIN 报道的病例数不断增多。ATIN 的病因多样,主要分为:药物诱导的 ATIN(D-ATIN),自身免疫性 / 全身性疾病相关 ATIN 以及少见病因引起的 ATIN(如感染、恶性肿瘤和代谢性疾病)。

病例介绍

来自北京大学第一医院肾脏科的研究者进行了一项前瞻性队列研究,纳入经肾活检证实的不同病因的 ATIN 患者,规律随访。旨在探索中国 ATIN 患者的病因、长期肾脏结局和影响因素。文章发表于 NDT 杂志上。

一位 30 岁既往体健的女性发生了上呼吸道感染伴轻度结膜炎。未用药治疗,1 周后症状有所减轻,但是 1 个月后,她在常规体检时发现血肌酐160umol/L(CKD-EPI 公式计算的 eGFR44 ml/min/1.73m2)。

研究者收集 2005 年 1 月 1 日~2013 年 12 月 31 日期间在北京大学第一医院就诊并规律随访的患者。在肾活检时确定 ATIN 的病因并在之后的随访中重新进行分类。分析肾活检后 6 个月时影响肾脏恢复的因素以及肾活检后 12 个月和随访结束时的估测肾小球滤过率(eGFR)。

2 年前她的血肌酐水平是 71umol/L。她的既往史里仅仅只有干眼症,但尚未达到干燥综合征的诊断标准。幼时有哮喘病史。

总共有 157 例 ATIN 的患者被纳入研究中,入组时的平均年龄(47.2±12.7)岁,平均随访 48 个月(24~108 个月),女性患者为主(65.6%)。

体检除了发现血压升高(190/110 mmHg)之外,其余均正常。尿液分析结果正常。超声显示肾脏形态大小正常。她被转诊至肾脏专科医生处。

发现药物诱导的 ATIN(D-ATIN)的比例有所下降:肾活检时诊断的比例为 64%,随访后修正的比例为 50%。而自身免疫相关的 ATIN 比例有所升高:肾活检时诊断的比例为 22%,随访后修正的比例为 41%。因为有些被认为是 D-ATIN 或不明原因 ATIN 的患者后来出现迟发性全身表现而被修正为自身免疫相关的 ATIN。其中 14 例是肾小管间质性肾炎伴葡萄膜炎综合征(TINU)患者,21 例是其它自身免疫性疾病(如干燥综合征 15 例,IgG4 相关性疾病 5 例,结节病 1 例)。少见病因包括:恶性肿瘤 6 例,感染 3 例、高尿酸血症 3 例和中毒 1 例。还有 8 例患者肾活检时 ATIN 的病因未明。

2 周后,患者感觉眼部灼伤感伴有视力模糊,被诊断为双侧急性葡萄膜炎。HLA 分型提示 DQA1*01 和 DQA02:01 以及 DQB1* 02: 02 和 DQB1*05:01 的基因型。

21.6% 的 ATIN 患者有肾脏损伤复发,常见于 TINU 综合征(51.4%)和其它自身免疫性疾病(53.3%)。有 5 例患者肾损伤复发不止一次(2~5 次)。在 51% 的 TINU 患者中观察到肾脏损伤复发,其中 53% 的患者都有自身免疫性疾病,其中 8% 的患者有 D-ATIN。肾脏损伤复发导致免疫抑制治疗的时间延长。

经皮肾活检结果显示:活动性小管间质性肾炎(TIN)伴淋巴细胞浸润为主,轻度肾单位丢失,包括 8% 的肾小球硬化和 5%~10% 的间质纤维化。无肉芽肿或免疫复合物存在,淋巴细胞和浆细胞未显示 IgG 亚型优势或轻链限制(图 1A 和 1B)。

澳门微尼斯人娱乐 ,在肾活检之后 6 个月时,D-ATIN 患者的肾脏恢复最好(83.5% 的 D-ATIN 患者获得完全或部分缓解),少见病因的 ATIN 患者肾脏恢复最差(14.3% 的患者获得完全或部分缓解)。TINU 综合征和其它自身免疫性疾病患者分别有 65.7% 和 50% 获得完全或部分缓解。

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肾活检后的第一年有 5 例患者死亡。在肾活检后的 12 个月时,在 46.8% 的 D-ATIN 患者、74.3% 的 TINU 综合征患者、56.7% 的其它自身免疫性疾病患和 100% 的少见病因 ATIN 患者中观察到 eGFR 降低(<60 ml//min/1.73m2)。

图 1A 肾活检结果显示肾皮质含有大量间质炎症,肾小管分离而无肉芽肿。肾小球表现各异,不直接受到炎症影响。(光镜,HE×100 倍)

在多变量分析中,女性、年龄较大、有高血压和肾脏损伤复发是 ATIN 患者较差肾脏结局的独立危险因素。

图 1B 肾活检结果显示主要以淋巴细胞间质浸润为主伴一些浆细胞、少许单核细胞和仅仅少量嗜酸性粒细胞。有些淋巴细胞直接与肾小管上皮细胞反应(小管炎)伴相关的肾小管损伤的征象,包括:管状上皮的衰减与剥落。(光镜,HE×400 倍)

该研究的数据表明,ATIN 是远比我们之前的认识要复杂的一组疾病。潜在的自身免疫相关的本质可以在 ATIN 发生的数月或数年后才有明显表现,常被误诊,与肾脏损伤复发有关,导致较差的肾脏结局。因此,规律地随访对明确 ATIN 的确切病因和制定适当治疗策略是至关重要的。

患者接受了泼尼松(1 mg/kg/d)、赖诺普利和局部眼用强的松治疗。在接下来的一年里,她的葡萄膜炎和血肌酐水平降低至 80~88 umol/L。泼尼松剂量逐渐减量,她的血压水平也有改善,允许停用赖诺普利治疗。

参考文献

TINU 综合征的流行病学

Etiology and renal outcomes of acute tubulointerstitial nephritis: a single-center prospective cohort study in China. Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 33, Issue 7, 1 July 2018, Pages 1180–1188

并不清楚 TINU 综合征的确切发病率。虽然 TINU 综合征的发生率在儿童和青少年中较高,但是任何年龄都可能发病。女性患者的发病率是男性的 2.5~5.0 倍。据报道,葡萄膜炎在儿童眼科诊所中的报道率 <2%,急性 TIN 在儿童肾脏科中的报道率 < 15%。还不清楚儿童新发的葡萄膜炎患者多久进行一次肾脏评估,反之亦然。1975 年~2015 年期间,报道的 TINU 综合征病例数稳步增加。虽然这种增长可以反映其发病率的自然上升,但更可能是对 TINU 综合征的认识越来越多。

编辑 | 徐德宇

TINU 综合征的病因

投稿及合作 | yuxiaoying@dxy.cn返回搜狐,查看更多

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感染性触发因素

TINU 综合征通常呈现出一系列类似流感样的症状,包括:发热、乏力、食欲减退、关节痛和虚弱。由于缺乏微生物培养的阳性结果和局部感染的征象,因此 TINU 综合征不是一种感染性疾病,而是对外界触发因素的一种炎症应答,类似于反应性关节炎。

曾在肝结核患者、血清学提示近期 EB 病毒感染的患者、有活跃衣原体感染的血清学证据的患者、2 例人类 T 淋巴细胞趋化病毒 1 型携带者、一位 14 岁既往有 IgA 肾病伴急性空肠弯曲菌肠炎的患者中诊断过 TINU 综合征。以上这些病例都没有在感染性病原体和 TINU 综合征发生之间证实直接的因果关系。

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化学性和药物性触发因素

在有些病例报道中,将 TINU 综合征归因于药物暴露,这些药包括:非甾体类消炎药、对乙酰氨基酚和磷酸可待因的混合物和草药配方。但这些病例都不能证实两者之间的因果关系。

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遗传易感性

和其它自身免疫病一样,遗传易感性标志物的研究目前主要集中在 HLA 基因上。这些研究的结果见表 -1。

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表 1 TINU 综合征与 HLA 的关联

TINU 综合征的发病机制

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体液免疫机制的证据

体液免疫机制的证据最早在 1985 年出现,在一位 TINU 综合征患者中检测到了循环免疫复合物。2001 年,Conz 等人报道了一例 48 岁的女性患者,在 TINU 综合征的急性期中出现短暂的 C4 水平降低。Wakaki 等人接着报道了一位 13 岁 TINU 综合征的小女孩,从其血清中分离的 IgG 和从健康人群肾脏中发现的一种分子量 125KDa 的蛋白质起反应。2008 年,Shimazaki 等人发现 TINU 综合征患者的血清与健康肾脏、视网膜和睫毛组织起反应。不久之后,Abed 等人报道一位 15 岁 TINU 综合征的小男孩的血清含有与健康人群肾小管上皮组织和小鼠虹膜以及睫状体起反应的 IgG 抗体。

2011 年北京的一项研究,在 9 名 TINU 综合征患者的血清中发现了针对 CRP 的抗体,且水平明显高于患有其它肾脏疾病的对照组患者。随后证实这些抗体与修饰的 CRP 共定位在肾脏和眼睛,由此怀疑修饰的 CRP 可能是 TINU 综合征中的靶抗原。一例肾移植后 TINU 综合征复发的病例尤其值得关注。患者的移植肾脏发生了与其本来肾脏相似的急性 TIN,提示靶向肾脏的抗原是一种野生型内源性蛋白质。

在我们的病例和另一个报道的病例中,ANA 检测阳性。在 TINU 综合征的背景下,ANCA 和抗 GBM 抗体阳性的单个病例也有报道。虽然这些血清学现象在 TINU 综合征发病机制中的意义未知,但是它们引发了自身抗体在其中起作用的一种可能性,可能不止一种内源性分子作为 TINU 综合征中的自身抗原。

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细胞免疫机制的证据

普遍认为细胞免疫是 TINU 综合征、其它非综合征型葡萄膜炎和 TIN 致病机制中的核心。

主要基于以下两项强有力的证据:

(1)TINU 综合征患者肾活检标本中肾间质中主要浸润的是淋巴细胞和单核细胞。

(2)TINU 综合征与特异性 HLA 基因型有关。

此外,TINU 综合征和其它非综合征型葡萄膜炎或 AIN 的同源免疫病理学似乎更具体地提示了迟发型超敏反应伴 Th1/Th17 免疫轴的倾斜。

如图 2 所示,微生物性或化学性触发因素与宿主的哨兵免疫细胞(如 APC)细胞膜上的受体(如 Toll 样受体)相互作用,启动了固有免疫应答的初始阶段,激活信号通路,导致 APC 内的免疫基因上调,细胞因子和致炎症蛋白质产生。这一阶段的免疫反应旨在迅速清除触发配体,但是缺乏特异性。由此导致的宿主组织损伤可引起抗原位点的暴露和修饰以逃避免疫耐受机制并引起自身免疫反应。一旦进入 APC 内部,触发抗原减少为残余的肽成分,之后转移到细胞膜,在那里与 MHC 基因编码的 HLA 肽形成能够与 T 细胞受体相互作用的分子复合物。

这种相互作用启动了适应性免疫应答,其中抗原特异性 T 细胞被刺激增生,分化为产生细胞因子的谱系,发挥直接的细胞毒作用,直接免疫交通到特定组织,使 B 细胞协调针对触发病因的体液免疫,增强免疫记忆。通过活化的炎症 T 细胞和巨噬细胞的直接浸润可发生对葡萄膜和肾间质的免疫病理损伤。在已知触发因素的典型的迟发型超敏反应中,这个过程从煽动事件到组织损伤预计需要 7~10 天,但是在再次挑战的情况下时间可缩短。

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图 2 TINU 的致病图示

TINU 综合征的诊断标准

背景

诊断的主要先决条件是存在 AIN 和葡萄膜炎,并且除外其它系统性疾病,因为已知许多系统性疾病与 AIN 和葡萄膜炎相关。

基于 AIN 和葡萄膜炎各自诊断的强度,建议将病例分为「确定的」、「很可能的」或「有可能的」。

确定的 TINU 综合征

组织病理学证实或完全符合临床诊断标准的 AIN 和典型的葡萄膜炎。

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